Trường được thành lập vào năm 1956. Trước giải phóng, trường mang tên Sư phạm thực hành thuộc trường Sư phạm Sài Gòn. Sau năm 1975, trường được đổi tên là Thực nghiệm Sư phạm thuộc trường Cao đẳng Sư phạm. Từ năm học 1995 – 1996, trường được mang tên là trường Trọng điểm chất lượng cao Thực nghiệm Sư phạm. Tọa lạc trên một diện tích gần 9000m2 tại số 220 Trần Bình Trọng – Phường 4 – Quận 5.
Từ năm học 2008 – 2009, trường được đổi tên thành trường Trung học Thực Hành Sài Gòn theo quyết định số 3456/QĐ-UBND ngày 12/08/2008 của Chủ tịch UBND Thành phố Hồ Chí Minh và là đơn vị hành chính sự nghiệp trực thuộc Trường Đại học Sài Gòn với chức năng và nhiệm vụ:
– Giáo dục và đào tạo học sinh trung học như các trường phổ thông khác trên toàn quốc.
– Trường là nơi sinh viên các ngành sư phạm của trường Đại học Sài Gòn kiến tập và thực tập thường xuyên.
– Trường phối hợp với các khoa của Đại học Sài Gòn làm nhiệm vụ nghiên cứu về phương pháp giảng dạy.
Các Hiệu trưởng tiền nhiệm:
– 1975: Thầy Đỗ Tất Tùng (tiếp quản).
– 1975: Cô Nguyễn Thị Hiền (tiếp quản).
– 1976 – 1984: Cô Nghiêm Thị Hiền.
– 1984 – 1997: Thầy Huỳnh Văn Ngôn.
– Từ 5/1997 – 10/2010 : Thầy Nguyễn Tá Quốc.
